Будущий Пошехонский уезд был выделен из состава Белозерского уезда в 1541 г. Земли по р. Шексне по правому ее берегу от устья р. Суды, по левому от устья р. Мяксы до впадения ее в Волгу, а также земли по бассейну левых притоков Шексны - р. Ухры и р. Согожи.
Многие из волостей уезда перечисляются в духовной Ивана III, в составе земель великого князя Василия. К этому времени следует, вероятно, относить и начало образования уезда, сложившегося частью из бывших Ярославских владений, частью из Белозерских (напр. Белосельские стан и волость). Границы волостей не вполне ясно очерчены. Уломская волость находилась в северо-западном углу Пошехонского уезда, по рр. Уломке и Кондоше. Простиралась до течения р. Мологи.
В 1708 г., при Петре I, Пошехонский уезд был включен в состав обширной Ингерманландской губернии (с 1710 г. Санкт-Петербургская). В 1719-1775 гг. существовал последовательно в Пошехонской провинции Санкт-Петербургской и Ярославской провинции Московской губерний.