В 1439 г. в период княжения Сигизмунда Кейстутовича его сын Михаил предал в дар Витебскому римско-католическому костёлу Лепельское поместье. Это первое, известное на сегодня, воспоминание населенного пункта.
Еще известно, что в 1503 г. великий князь литовский Александр 2 Каземирович закрепил за Витебским костёлом дар князя Михаила Сигизмундовича. Есть сведения, что в 1541 г. поместье Лепель было передано, с позволения папы римского, Виленской римско-католической кафедры.
В 1568 г. король Сигизмунд 2 Август отдал Лепель в пожизненное владение полоцкому Каштеляну Юрию Зеновичу и приказал начать строительство Лепельского замка. У подножия замка находился порт. Здесь проходил водный путь в Ригу и Киев.
В 1586 г. Виленская католическая кафедра продала имение Лепель подканцлеру Княжества Литовского Льву Сапеге, который основал на южном берегу Лепельского озера в деревне Белое местечко Новый или Белый Лепель, куда был перенесен административный и торговый центр.
Значительным событием в истории Лепеля, способствующим росту города, стало строительство в 1797-1805 гг. Березинской водной системы, которая связала бассейн Западной Двины с бассейном Днепра.
5 апреля 1805 г. по указу Александра 1 местечко Лепель получило статус уездного города.
С 1814 г. работала школа Березинского канала, где в конторе в 1833-1939 гг. работал известный белорусский и польский поэт Ян Чечет.
В Лепельском дворянском училище, открытом в 1830г., преподавал Л.Юцевич, известный литовский историк, этнограф.
В 1833 г. в Лепеле была 1 часовня,3 православных церкви, 1 деревянный костёл, 4 синагоги, 2 завода, 38 кирпичных и 562 деревянных дома.
В 1893 г. в Лепеле была основана метеорологическая станция.
В 1897 г. проведена первая всеобщая перепись населения Российской империи, которая выявила, что по количеству населения Лепель занимал 6-е место среди уездных городов. В нем проживало 6284 человека, при этом женщин было больше, чем мужчин, на 208 человек.
В начале ХХ века промышленность города состояла из сети небольших предприятий: мукомольни, табачной фабрики, пиво-медоварного завода, 2 круподерок, нескольких водяных мельниц, смолокурен, кирпичного завода и завода по выделке шкур.