В 1486 году был образован Белозерский уезд, а в 1541 год, в период укрепления Русского государства, из уезда выделена новая отдельная административная единица — Пошехонский уезд. Центром его было определено село Белое. В 1540 году пришёл в «пределы Пошехонския» монах Адриан, причисленный впоследствии к лику святых, и с 1543-го начал строить монастырь, который сыграл заметную роль в истории уезда и города.
В 1680 году административный центр уезда и его городское правление были переведены из села Белого в монастырское село Пертому.
С 1727 года уезд приписан к Ярославлю и в составе Ярославской провинции — к Московской губернии.
В 1777 году Указом Екатерины II село Пертома переименовано в город Пошехонье, уезд включён в состав Ярославской губернии, а в следующем году утвержден и герб города.
В 1929 году уезд был образован Пошехонский район.
По данным центрального статистического комитета (1887 г.), всей земли в уезде 528421 десятин, в том числе частновладельческой 239661, крестьянской надельной — 220549, казённой — 62246, монастырских и церковных — 5028, городской — 937 десятин. Из земель частных владельцев принадлежат дворянам — 107382 десятин, купцам — 22857, мещанам — 7734, крестьянам — 100720 десятин, остальная земля — лицам других сословий.
Поверхность уезда ровная, немного повышающаяся к северу, где в пределы уезда проникают отроги вологодских крутогорий. Преобладающей почвой являются глинисто-песчаная, в северной части каменисто-глинистая, в южных волостях — суглинистая, в пришекснинской местности — торфяная. Все реки принадлежат к бассейну Шексны, которая протекает большей частью по границе уезда и только местами принадлежит ему обоими берегами; пристаней на Шексне, в пределах уезда, нет. Притоки Шексны: Юг, Мякса, Шарма, Музга, Савнеча, Маткома, Конгора, Ухра, Согожа. Последняя орошает большую часть уезда. Она берет начало в Вологодской губернии; из 125 вёрст всей её длины 70 приходятся на Пошехонсткий уезд. По Согоже сплавляется к Рыбинску строевой лес, идет отправка овса, льна и других товаров, но судоходна она только 2 месяца с небольшим. В 1895 году сплавлено вниз по реке дров и лесных строительных материалов 2448000 пуд. Сплав весной производится и по рекам Маткоме, Конгоре, Югу, Ухре и Соге (приток Согожи). Озёр в уезде два, незначительные. Болот много; наибольшие лежат близ границы Романовского уезда и на границе Вологодской губернии.
Климат влажно-суровый. На севере большие леса по крутогорьям служат защитой от холодных ветров. Лесов много, но в последние годы производилось массовое их истребление.
По данным центр. стат. ком. всех лесов 231238 десятин, из них частновладельческих — 136532, крестьянских наделов — 41742, казённых — 50736, монастырских — 251, церковных — 1478, городского — 499. Главнейшие породы — сосна, ель, берёза,осина, ольха. 348 сельских обществ. Сёл — 72, монастырей — 3, селений — 1262, крестьянских дворов — 20014.
В 1897 году жителей было (не считая г. Пошехонья) 110333 (48920 мужч. и 61413 женщ). Главное занятие — земледелие. Сеют преимущественно озимую рожь, овёс, ячмень, лён, картофель. Пахотной земли 106871 десятин, сенокосной и пастбищной — 123604 десятин. В 1897 году посевная площадь под озимью на крестьянских надельных землях составляла 29699 десятин, на владельческих — 4066 десятин. Севооборот исключительно трёхпольный; посев кормовых трав в небольшом количестве производится крестьянами на купленных землях и лишь в единичных случаях на надельных. Лошадей — 22872, рогатого скота — 45111 голов, овец — 24352, свиней — 537. Число безлошадных и бескоровных хозяйств в различных волостях уезда колеблется от 1 до 12 %. Земледелие вообще мало обеспечивает местных крестьян; недостающие средства к жизни добываются ремеслами и промыслами. Промышленных заводов — 814, с производством на 261372 руб., при 1148 рабочих. Маслоделен — 182, ветряных мельниц — 149, водяных — 64; маслобоен — 58, кирпичных заводов — 17, сусальных мастерских — 16, кожевных зав. — 14, клееваренных — 9; паровая мельница, сыроваренный завод и пр. Артельное сыроварение, развившееся с начала 1870-х годов, сначала приняло крупные размеры, но затем, вследствие падения цен на сыр, пришло в упадок. Крестьяне-артельщики перешли на производство масла, преимущественно голштинского. По расчёту земской управы, уезд поставлял на рынок масла более чем на 650000 рублей в год. Лесной промысел, кроме доставки дров для местных потребителей, находился в руках иногородних купцов, скупающих лес на сруб и сплавляющих его по рекам. Домашними промыслами занимаются 1126 домохозяев. Наиболее развиты промыслы скорняжный, войлочный, бондарный, гончарный, кожевенный, красильный, тележный, сапожный, столярный, плотничный, производства из лыка и коры, производство из дерева лопат, борон и т. п. Отхожие промыслы развиты слабо; в этом отношении Пошехонский уезд занимает последнее место в Ярославской губернии. Уходящие на сторону составляют 10 % населения (во всей губернии — 14,6 %). В 1896 году выдано на отлучку 12812 видов. Уходят преимущественно в Петербург, в Москву, в соседние губернии и в низовые города. Наибольшее число уходящих на сторону: портные — 3746 чел., служащие в трактирах и питейных заведениях — 812, плотники — 450, сапожники — 180, слесаря, кузнецы и медники — 151.
Земских начальных школ 45, учащихся 2580 (девочек 665); при 7 школах ночлежные приюты, церковно-приходских школ 28 (одна церковь-школа), учащихся 1092 (девочек 296); школ грамоты 31, учащихся 606 (дев. 142). 1 министерское училище с ремесленными классами. Ремесленная школа в селе Владычном. Почтовые отделения в 6 сёлах, в том числе одно почт.-телеграф.
Земских доходов в 1896 г. поступило 93165 р. Смета на 1897 г. — 105265 р. Обязательные расходы исчислены в 31223 р., необязательные — 74042 р., в том числе на содержание управы 6308 руб., на медицинскую часть 28310 р., на народное образование 19388 р. Земство содержит 3 врачебных пункта, 9 приемных фельдшерских покоев, 7 повивальных бабок, ветеринара и ветеринарного фельдшера. Волостные расходы в 1894 г. 43002 р.; расходы сельских обществ — 41359 р. Ср.
